Tarih olarak kuruluşu net bilinmese de, yapılan arkeolojik çalışmalarda 12.000 yıl öncesine, Neolitik döneme kadar uzanan kalıntılara rastlanılmıştır. Şehrin adı Arapçada “Hısn-ı keyfa” yani “Kaya kale” anlamına gelmektedir. Osmanlı zamanında Hısnıkeyf adı, halk arasında Hasankeyf adına dönüşmüştür. Mezopotamya’dan Anadolu’ya geçiş noktasında ve Dicle Nehri kıyısında olması sebebiyle, tarih boyunca stratejik bir öneme sahip olmuştur. MS 2. ve 3. yüzyıllarda Roma ve Sasani imparatorlukları arasında, devamlı olarak kontrol değiştiren kritik bir sınır kalesi haline gelmiştir. Hristiyanlığın 4. yüzyılda yayılmaya başlamasıyla birlikte, Hasankeyf bir Süryani Piskoposluk merkezi konumuna gelmiştir. Böylece Hasankeyf bölgenin sadece askeri değil, dini ve ruhani bir merkezi de olmuştur.